Ukrainian Primary Care Cardiovascular Association

WebMedFamily.Org

Электронный научно-популярный журнал про семейную медицину

Дополнительный прием фолиевой кислоты и беременность

Джеймс А. Гринберг, врач,1 Стэйси Дж. Белл, доктор наук (DSc), зарегистрированный диетолог,2 Йонг Гуан, врач,3 Йан-хонг Йу, врач, доктор наук (PhD)4

1Отделение акушерства и гинекологии, Бригем и Гинекологическая клиника, отделение гинекологии, больница Фолкнера, и отделение акушерства, гинекологии и репродуктивной биологии, Гарвардская медицинская школа, Бостон, Массачусетс; 2Диетолог-консультант, Бостон, Массачусетс;3Отделение ультразвуковой диагностики, Больница охраны здоровья матери и ребенка Шэньчжэнь и Южный медицинский университет, Шэньчжэнь, Китай;4Отделение акушерства и гинекологии, Южный медицинский университет, Гуанчжоу, Китай

Фолат (витамин B9) – это важное питательное вещество, необходимое для репликации ДНК, кроме того, это субстрат, необходимый для целого ряда ферментативных реакций, которые происходят в процессе синтеза аминокислот и метаболизма витаминов. Потребности в фолатах в период беременности возрастают, поскольку они нужны для роста и развития плода. Дефицит фолатов связывают с развитием нарушений как у мамы (анемия, периферическая невропатия), так и у плода (врожденные аномалии развития). В данной статье рассматривается метаболизм фолиевой кислоты, правильное дополнительное применение фолиевой кислоты во время беременности и потенциальная польза фолиевой кислоты, а также возможность приема добавки L-метилфолата для профилактики осложнений во время беременности, не связанных с дефектами нервной трубки.

Фолат (витамин B9) – это важное питательное вещество, необходимое для репликации ДНК, кроме того, это субстрат, необходимый для целого ряда ферментативных реакций, которые происходят в процессе синтеза аминокислот и метаболизма витаминов. Потребности в фолатах во время беременности возрастают, поскольку они нужны для роста и развития плода. Дефицит фолатов связывают с развитием нарушений как у мамы (анемия, периферическая невропатия), так и у плода (врожденные аномалии развития). Давно известно, что прием пищевых добавок с фолиевой кислотой в период до и после зачатия снижает риск развития дефектов нервной трубки у детей.1-4 В данной статье рассматривается метаболизм фолиевой кислоты, правильное дополнительное применение фолиевой кислоты во время беременности и потенциальная польза фолиевой кислоты, а также возможность приема добавки L-метилфолата для профилактики осложнений во время беременности, не связанных с дефектами нервной трубки.

Фолаты, фолиевая кислота и L-метилфолат

Для обсуждения роли фолатов в питании и репродуктивной биологии важно точно определиться с терминами. Термин фолаты обычно используется как непатентованное название для группы химически родственных соединений на основе структуры фолиевой кислоты. Фолат или витамин B9 считается одним 13 незаменимыхвитаминов. Фолаты не синтезируются заново в организме, их нужно получать либо из пищи, либо посредством дополнительного приема. Пищевые фолаты – это питательные вещества, присутствующие в натуральных пищевых продуктах, таких как зеленые листовые овощи, бобовые, яичный желток, печень и цитрусовые. Фолиевая кислота – это синтетическая пищевая добавка, которая присутствует в обогащенных пищевых продуктах и витаминных препаратах. Ни фолаты, ни фолиевая кислота не являются метаболически активными. Чтобы участвовать в клеточном метаболизме, они должны подвергнуться редуцированию. L-5-метилтетрагидрофолат (Lметилфолат) является доминирующей формой фолата, которая циркулирует в плазме крови и участвует в биологических процессах.5

Метаболизм фолиевой кислоты

Чтобы превратиться в метаболически активную форму, фолиевая кислота должна сначала превратиться в дигидрофолат (ДГФ), а затем в тетрагидрофолат (ТГФ) посредством ферментативного восстановления, которое катализируется ферментом ДГФ редуктазой (ДГФР). Затем ТГФ с помощью фермента метилентетрагидрофолатредуктазы может превратиться в  биологически активную форму L-метилфолат (МТГФР) (Рисунок 1).

Рисунок 1

         Folate metabolism

Рисунок 1. Образование L-метилфолата из фолиевой кислоты. CH2, метилен; CH3, метиль- ная группа; ДГФ, дигидрофолат; ДГФР, дигидрофолат-редуктаза, Ф, фолиевая кислота; H, во- дород; СГМТ,серин гидрокси-метил-трансфераза; ТГФ, тетрагидрофолат. Воспроизведено с разрешения Шталя С.М., Актуальная психофармакология Шталя: Основы и практическое применение нейронауки,3-е издание, Нью-Йорк: «Кембридж Юниверсити Пресс»; 2008 г.

Это ключевое превращение нужно, чтобы обеспечить L-метилфолат для реакции переноса одноуглеродных групп (передача метила), необходимого для синтеза пурина/пиримидина в процессе сбо- рки ДНК и РНК, для метилирования ДНК и для регулирования метаболизма гомоцистеина (Рисунок 2).6,7 МТГФР является важнейшим ферментом практически для всех биологических процессов, которые включают метаболизм фолатов и метионина.

          Education L-methylfolate

Рисунок 2. Метаболический путь фолатов. ЦБС, цистатионин b синтаза; ДГФ, дигидрофолат, ДГФР, дигидрофолат-редуктаза; МС, метионин синтаза; МТ, метилтрансфераза; МТГФР, метилентетрагидрофолатредуктаза; САГ, S-аденозилгомоцистеин; САМ, S- аденозилметионин; СГМТ, серин гидроксил-метилтрансфераза; ТГФ, тетрагидрофолат. Рисунок адаптирован с разрешения Боднар И.М. и соавт.

Генетические полиморфизмы и метаболизм фолиевой кислоты

Генетические вариации (полиморфизмы) в геноме человека возникают часто и, в некоторых случа- ях, могут приводить к продуцированию белков с измененной биологической активностью. Несколько таких полиморфизмов были выявлены в генах, кодирующих белки, которые участвуют в метаболизме фолатов. Как уже отмечалось выше, метаболические процессы, для которых нужна передача метильных групп, регулируются ферментом МТГФР. В США примерно 60% населения –люди со средней скоростью метаболизма фолатов или носители гетерозиготной формы полиморфизма гена фермента МТГФР,8 до 25% определенных групп населения являются носителями гомозиготной формы этих генетических вариаций.5 Эти полиморфизмы в разной степени препятствуют превра- щению фолата в его активную форму L-метилфолат. Например, лица смедленным метаболізмом фолатов являются носителями гомозиготного распространенного генотипа 677C->T гена МТГФР и демонстрируют примерно 30% активности фермента, характерной для лиц с диким типом (CC), а у носителей гетерозиготной формы этого полиморфизма активность составляет примерно 65% от ак- тивности фермента у лиц с диким типом.9 При другом варианте, 1298A->C в гене МТГФР, у носите- лей гомозиготной формы может проявляться сниженная каталитическая активность фермента, сос- тавляющая до 68% от активности, характерной для лиц с диким типом.10 Учитывая высокий показатель распространенности генетических полиморфизмов МТГФР среди на- селения и проблемы, связанные с пониженной активностью фермента, и, соответственно, меньшим количеством биологически доступного L-метилфолата, новые исследования в этой области стали фокусироваться скорее на добавке L-метилфолата, а не на дополнительном приеме фолиевой кис- лоты в качестве средства профилактики патологий, связанных с дефицитом фолатов.

Генетические вариации (полиморфизмы) в геноме человека возникают часто и, в некоторых случаях, могут приводить к продуцированию белков с измененной биологической активностью. Несколько таких полиморфизмов были выявлены в генах, кодирующих белки, которые участву- ют в метаболизме фолатов.

Фолиевая кислота и профилактика дефектов нервной трубки

Давно известно, что прием пищевых добавок с фолиевой кислотой в период до и после зачатия снижает риск развития дефектов нервной трубки у детей.1-4 Хотя такая профилактика является эффективной, она направлена только на женщин, планирующих беременность или недавно забеременевших. Дополнительные меры по увеличению уровня потребления фолиевой кислоты у населе- ния в целом включают прием поливитаминных добавок и обогащение пищевых продуктов на основе зерновых, таких как мука, крупы и макароны. С января 1998 в США11 и с декабря 1998 в Канаде12 обогащение зерновых продуктов фолиевой кислотой стало обязательным требованием. За несколько месяцев эти законодательные предписания привели к значительному увеличению концентраций фолатов в эритроцитах у женщин детородного возраста 13,14 и к уменьшению частоты случаев рождения младенцев с дефектами нервной трубки.15-17 Чтобы обеспечить достаточные запасы фолатов у женщин в период беременности, Национальные институты здравоохранения США и Институт медицины рекомендуют ежедневный прием 600 мкг фолиевой кислоты для беременных женщин на протяжении всей беременности, с последующим уменьшением дозы до 500 мкг ежедневно в течение периода лактации.18 Действующие в настоящее время рекомендации в США включают (а) для женщин в группе высокого риска рождения ребенка с дефектом нервной трубки (наличие дефекта нервной трубки в личном или семейном анамнезе, рождение в прошлом ребенка с дефектом нервной трубки, или прием противосудорожных препаратов) ежедневно принимать пищевую добавку 5 мг фолиевой кислоты до зачатия; и (b) для всех женщин репродуктивного возраста принимать от 0,4 до 1 мг фолиевой кислоты ежедневно как минимум на протяжении 2-3 месяцев до зачатия, в течение всей беременности и послеродового периода. Действующие в настоящее время рекомен- дации в Канаде зависят от демографических характеристик пациентки, стиля жизни и теоретическо- го риска развития структурных аномалий у плода (краткое изложение рекомендаций представлено в Таблице 1).19 Кроме того, в последнем, двойном слепом, рандомизированном, плацебо- контролируемом исследовании с участием 144 женщин детородного возраста, Ламерс и его коллеги продемонстрировали, что прием добавки L-метилфолата эффективнее повышал концентрации фо- латов в эритроцитах, чем фолиевая кислота.20

Таблица 1Канадские рекомендации по дополнительному приему фолиевой кислоты и поливитаминов во время беременности

Вариант

Группа населения

Доза  фолиевой  кис- лоты

Продолжительность приема добавки

 A

Пациентки без риска для здоровья,         запланированная беременность

Хорошее питание про- дуктами богатыми фо- латами;      ежедневный дополнительный    при- ем  фолиевой  кислоты в дозе 0,4-1,0 мг

Минимум в течение 2-3месяцев до зачатия, на протяжении  всей  бере- менности  и  послеродо- вого  периода  (4-6  не- дель и далее на протя- жении грудного вскарм- ливания)

 B

Пациентки с риском для здоровья,  дефектом  не- рвной  трубки  в  анамне- зе, из этнической группы высокого риска

(1)  Продукты,  богатые фолатами,      ежеднев- ный    дополнительный прием  фолиевой  кис- лоты в дозе 5 мг(2)  ежедневный  допо- лнительный                                прием фолиевой   кислоты   в дозе 0,4-1,0 мг

(1) Начать минимум за 3месяца   до    зачатия    и продолжать     до     10-12 недели после зачатия(2)  С  12  недели  после зачатия  и  на  протяже- нии всей беременности и послеродового перио- да (4-6 недель и далее на протяжении грудного вскармливания)

 C

Пациентки,  не  соблюдавшие  режим  лечения  в прошлом,      дополнительные  проблемы,  связанные           со   стилем    жизни, разное питание, отсутст вие постоянных противозачаточных  мер,  возможное  применение  тера- тогенных веществ

Продукты,         богатые фолатами,      ежеднев- ный    дополнительный прием  фолиевой  кис- лоты в дозе 5 мг

Консультация    в    отно- шении дополнительного приема  фолиевой  кислоты для профилактики врожденных дефектов и дополнительной пользы для здоровья

Фолиевая кислота и профилактика анемии

Увеличение объема крови в результате увеличения объема плазмы и эритроцитов является нормальным физиологическим изменением во время беременности. Хотя в кровообращении в органи- зме матери становится больше плазмы, чем эритроцитов, увеличение объема эритроцитов также является существенным и в среднем составляет около 450 мл.21 Из-за увеличения объема плазмы концентрация гемоглобина и гематокрит во время беременности обычно немного уменьшаются. Однако, хотя в среднем концентрации гемоглобина составляют 12,5 г/дл, около 5% женщин имеют анемию, с концентрациями гемоглобина ниже 11,0 г/дл (смотрите Таблицу 2).22

Таблица 2Концентрации гемоглобина у 85 здоровых женщин с подтвержденным запасом железа

Гемоглобин (г/дл)

Не беременные

Середина  периодабеременности

беременность  поз-днего срока

Средняя

13,7

11,5

12,3

Менее чем 12.0

1%

72%

36%

Менее чем 11.0

Нет

29%

6%

Менее чем 10.0

Нет

4%

1%

Самая низкая

11,7

9,7

9,8

Таблица адаптирована с разрешения Каннингема Ф. и соавт.22

Эритроциты в гематопоэтической ткани костного мозга. Среди прочего, для активного эритропоэза требуются  достаточные за- пасы трех ключевых питательных веществ: фолатов, коболамина (витамин B12) и железа. Хотя полная детализация роли этих питательных веществ в эритропоэзе не предусмотрена данным обзором, важно понимать, что реакция в нормальном эритропоэзе, в которой задействованы и фолаты, и витамин B12, представляет собой перенос метильной группы из L-метилфолата в гомоцистеин с помощью метилкоболамина для регенерации метионина.23 Следовательно, низкие уровни содержания фолатов и/или витамина B12, вероятно, будут вызывать анемию. Например, в последнем ретроспективном анализе анемии во время беременности, проведенном Бентли и его коллегами, беременным   женщинам   прописывали   пренатальное    лечебное    питание   с   добавкой   1,13 мг L-метилфолата в дополнение к 0,4 мг фолиевой кислоты и 500-1000 мкг витамина B12 (высокий уро- вень фолатов, высокий уровень витамина B12), и сравнивали с беременными женщинами, которым прописывали стандартные пренатальные витамины, содержащие только 0,8-1,0 мг фолиевой кис- лоты и 0-12 мкг витамина B12 (низкий уровень фолатов, низкий уровень витамина B12).24 В группе женщин, получавших фолаты и витамин B12 в большом количестве, были отмечены значительно более высокие уровни гемоглобина при родах  (11,8 г/дл в сравнении с 10,7 г/дл; P = 0.001), чем у контрольной  группы, получавшей  стандартные  пренатальные  витамины.  В  будущем  предстоит определить, как эти результаты проявятся в проспективных рандомизированных исследованиях, и какое влияние будет оказывать непосредственный прием добавки L-метилфолата на другие про- цессы, связанные с фолатами.

Фолиевая кислота и профилактика преждевременных родов

Преждевременные роды, то есть роды, наступившие в сроке беременности до 37 недель, являются осложнением 12,5% (1 из 8) всех родов в США. Это основная причина смертности и заболеваемос- ти новорожденных. Недоношенные дети находятся в группе риска развития внезапных временных осложнений со стороны дыхательной, желудочно-кишечной, иммунной и центральной нервной сис- тем, а также длительных последствий со стороны моторики, когнитивных и нейроповеденческих функций.  В результате, издержки для общества, связанные с преждевременными родами, только в США превышают 26 миллиардов долларов в год.25 Преждевременные роды являются скорее синд- ромом, чем диагнозом, поскольку этиология преждевременных родов очень разнообразна. Около 20% преждевременных родов являются ятрогенными и проводятся по показаниям для матери или плода, включая задержку внутриутробного развития, преэклампсию, предлежание плаценты и неутешительные результаты исследований плода. Хотя полного понимания причин остальных 80% преждевременных родов пока нет, описывают четыре основных патофизиологических механизмы: (a)  преждевременная  активация  гипоталамо-гипофизо-надпочечниковой  оси;  (b)  внутриутробная инфекция/воспаление; (c) децидуальное кровотечение (отслойка плаценты); и (d) патологическое растяжение матки.26 Лечение преждевременных родов направлено в основном на торможение сокращений матки, но это не снижает частоту преждевременных родов и не улучшает исход для новорожденного.27 Учитывая такой терапевтический нигилизм, стали уделять больше внимания профилактике. Фолиевая кислота является одним из изучаемых средств профилактики преждевременных родов у женщин как с низким, так и с высоким риском преждевременных родов.

Эпидемиологические данные

Существуют косвенные доказательства, позволяющие сделать вывод о том, что фолаты действи- тельно могут оказать существенное значение на определения времени родов. В наблюдательных исследованиях более короткий период беременности был связан с низкими уровнями содержания фолатов в сыворотке крови6,28 и с тем фактом, что во время беременности не осуществлялся допо- лнительный прием фолиевой кислоты.29 Первые интервенционные исследования были сосредото- чены на приеме добавок, содержащих множество питательных микроэлементов, они показали зна- чительное снижение осложнений беременности при приеме таких добавок, в том числе таких осло- жнений, как низкий вес при рождении, малые размеры, не соответствующие гестационному возрас- ту, а также анемия у матери30-33; мощность таких исследований была недостаточна для того, чтобы продемонстрировать различия в отношении преждевременных родов, преждевременного разрыва плодных оболочек или отслоения плаценты. Интересно, что эти различия теряют свою значимости при сравнении добавок, содержащие много питательных микроэлементов, с добавкой, содержащей только железо/фолиевую кислоту,29 это позволяет сделать вывод о том, что именно эти элементы являются наиболее важными. Последующие исследования указывают на то, что дополнительный прием только лишь фолиевой кислоты может защитить от риска преждевременных родов, не по- вышая при этом риск невынашивания, структурных аномалий, многоплодной беременности или мертворождения. 29,34-36 Самое крупное из таких исследований – вторичный анализ проспективного на- блюдательного исследования FASTER, проведенного в США в 1999-2002 гг.36 Этот вторичный ана- лиз включал данные по 34480 женщинам с одноплодной беременностью, начиная с первого триме- стра по данным УЗИ, у которых роды произошли в период между 20-0/7 и 42-0/7 неделей беремен- ности. Спонтанные преждевременные роды определялись как роды между 20-0/7 и 36-6/7 неделей беременности при отсутствии медицинских или акушерских осложнений или показаний; из исследования исключались беременности, завершившиеся плановым прерыванием или мертворождением, и беременности с наличием хромосомных или структурных аномалий у плода. На первоначальном этапе включения в исследование в первом триместре беременности всем участницам задавали во- просы об их питании и конкретно о дозе и продолжительности приема фолиевой кислоты. В этой группе, по сравнению с группой, не принимавшей дополнительно фолиевую кислоту, прием добавки до и после зачатия на протяжении ?1 года был связан со значительным снижением спонтанных преждевременных родов (отношение рисков [ОР] 0,22; 95% доверительный интервал [ДИ], 0,08-0,61; P = 0,004 для родов на 20-28 неделе; отношение рисков [ОР] 0,45; 95% ДИ, 0,24-0,83; P =0,010 для родов на 28-32 неделе). Авторы сделали вывод о том, что дополнительный прием фола- тов до и после зачатия снижает риск спонтанных преждевременных родов, и что эта причинная связь является сильной, специфической, дозозависимой, согласуется с данными, полученными в других исследованиях, биологически вероятна и остается по сути неизменной после корректировки с учетом потенциальных мешающих факторов.36 Последние данные позволяют сделать вывод о том, что продолжительность дополнительного приема фолиевой кислоты может быть такой же ва- жной, как и доза. В крупном проспективном когортном исследовании, упомянутом выше,36 риск спо- нтанных преждевременных родов был обратно пропорционален продолжительности дополнитель- ного приема фолиевой кислоты и был самым низким у женщин, которые сообщали, что принимали добавку фолиевой кислоты на протяжении более чем 1 года до зачатия.

Биологическая вероятность

Если дополнительный прием фолиевой кислоты действительно связан со снижением риска преж- девременных родов, то в чем тогда заключается этот механизм? Данный вопрос осложняется тем фактом, что о молекулярных механизмах, ответственных за начало родов у человека, как своевре- менных, так и преждевременных, известно очень мало, не говоря уже о способах сохранения бере- менности, осложненной преждевременными родами. Что становится очевидным, так это то, что многие случаи преждевременных родов связаны с патологической воспалительной реакцией, которая может быть спровоцирована внутриутробной инфекцией или кровотечением.22 Известно, что фолаты важны для нормальной иммунной функции. У людей с дефицитом фолатов, например, имеется дисфункция как клеточного, так и гуморального иммунитета.37 Кроме того, у людей с дефи- цитом фолатов полиморфоядерные лейкоциты имеют пониженные фагоцитные и бактерицидные способности, что повышает их чувствительность к таким инфекциям, как асимптомная бактериу- рия.38 Было показано, что прием пищевой добавки, содержащей фолиевую кислоту, улучшает им- мунную функцию у таких людей и снижает содержащие циркулирующих биомаркеров воспаления, в том числе альфа-1 кислый гликопротеин и C-реактивный белок.39 Недавно было описано несколько генетических вариаций в ключевых генах, участвующих в мета- болизме фолатов, которые определяют повышенный риск спонтанных преждевременных родов. Один из таких вариантов включает потерю 19 пары оснований (bp) в гене ДГФР.40 ДГФР является важным ферментом в каскаде метаболизма фолатов, поскольку, как обсуждалось выше, поглощенный фолат сначала должен полностью редуцироваться, прежде чем начнется дальнейший процесс метаболизма.  Аллель с делецией 19 пары оснований ДГФР препятствует метаболизму фолатов и транспортировке восстановленных фолатов через плаценту. Другой пример вариации последовательности в гене СГМТ1 известен как вариант SHMT1(1420)T. Он приводит к пониженной транскрипционной активности серин гидроксиметилтрансферазы 1 и связан с повышенным риском спонтанных преждевременных родов; этот эффект был наиболее вы- ражен у пациенток с низким уровнем потребления фолиевой кислоты.41 Результаты, аналогичные перечисленным, повышают вероятность того, что даже женщины с «достаточным» потреблением фолатов могут подвергаться риску преждевременных родов, если они являются носительницами определенной генетической вариации. В настоящее время еще неизвестно, будет ли полезен для таких женщин прием добавки, содержащей более высокие дозы фолиевой кислоты, или непосредс- твенный прием добавки L-метилфолата. 

Лечение преждевременных родов направлено в основном на торможение сокращений матки, но это не снижает частоту преждевременных родов и не улучшает исход для новорожденного. Учитывая такой терапевтический нигилизм, стали уделять больше внимания профилактике. Фолиевая кислота является одним из изучаемых средств профилактики преждевременных ро- дов у женщин как с низким, так и с высоким риском преждевременных родов.

Дополнительная польза приема фолиевой кислоты

Помимо профилактики дефектов нервной трубки, дополнительный прием фолиевой кислоты до и после зачатия также оказывает другое полезное действие, в том числе – профилактику врожденных заболеваний сердца и ротовых расщелин,42-45 а также преждевременных родов (что обсуждалось выше). Механизмы, посредством которых фолиевая кислота оказывает профилактическое действие в отношении развития структурных аномалий у плода, неизвестны, но они могут включать регуля- цию метаболизма гомоцистеина.46

Некоторые исследователи сделали вывод о том, что прием фолиевой кислоты может оказывать дополнительное полезное действие на исход беременности. Эта линия исследований возникла в результате того, что эпидемиологические исследования показали, что воздействие антагонистов фолиевой кислоты во время беременности связано со значительно более высокими показателями осложнений беременности, связанных с плацентой.47-50 Антагонисты фолиевой кислоты представляют собой широкий спектр лекарственных препаратов, применяющихся по самым разным клини- ческим показаниям, в том числе – лечение эпилепсии, аффективных расстройств и инфекций мочевыводящих путей. Антагонистов фолиевой кислоты можно разделить на две группы: (a) ингибиторы ДГФР (например, сульфаметоксазол-триметоприм), которые блокируют превращение фолата в его более активные метаболиты (Рисунок 1), и (b) другие антагонисты фолиевой кислоты, представля- ющие собой группу, состоящую, главным образом, из противосудорожных препаратов (фенобарби- тал, фенитоин, примидон и карбамазепин), но также включающую спазмофен (спазмолитический препарат, содержащий низкие дозы фенобарбитала) и холестирамин. В одном исследовании было отмечено, что воздействие ингибиторов ДГФР (n = 12546) или других антагонистов фолиевой кис- лоты (n = 1565) во время беременности было связано с повышенным риском развития преэкламп- сии (скорректированное отношение шансов [OR] 1,52; 95% ДИ, 1,39-1,66), тяжелой преэклампсии (отношение шансов [OR] 1,77; 95% ДИ, 1,38-2,28), отслоением плаценты (отношение шансов [OR] 1,32; 95% ДИ, 1,12-1,57), задержкой внутриутробного развития < 10-ого процентиля (отношение шансов [OR] 1,07; 95% ДИ, 1,01-1,13), задержкой внутриутробного развития < 3-го процентиля (от- ношение шансов [OR] 1,22; 95% ДИ, 1,11-1,34) и гибелью плода (отношение шансов [OR] 1,35; 95% ДИ, 1,07-1,70).49 У этих нежелательных явлений есть одна общая особенность: все они возникают в результате нарушений имплантации и формирования плаценты, которые происходят на раннем сроке беременности. Поскольку было показано, что фолиевая кислота регулирует инвазию трофобласта,51 существует биологическая возможность того, что дефицит фолатов может мешать разви- тию плаценты на ранних стадиях, приводя к осложнениям беременности на более поздних сроках.

Риски, связанные с приемом фолатов в больших дозах

Хотя было показано, что дополнительный прием фолиевой кислоты в дозах, превышающих физио- логические, может оказывать полезное, как описывалось выше, влияние на беременных женщин и плод, необходимо все-таки учитывать потенциальный риск, связанный с приемом фолатов в больших дозах. Во-первых, дополнительный прием фолатов может привести к маскировке дефицита витамина B12 (пернициозная анемия), поэтому необходимо быть внимательным, особенно с чувствительными людьми, чтобы не пропустить этот диагноз. Также поднимались вопросы о потенциально неблагоприятном действии неметаболизированной синтетической фолиевой кислоты в отношении онкологических заболеваний, депрессии и нарушения когнитивных функций.52 С учетом всех этих проблем, начальные данные позволяют предположить, что снизить указанные риски может прием добавки L-метилфолата, а не фолиевой кислоты.53

Выводы

Дополнительный прием фолиевой кислоты до и после зачатия защищает от риска развития структурный аномалий у плода, в том числе дефектов нервной трубки и врожденных пороков сердца. Последние данные позволяют сделать вывод, что дополнительный прием фолиевой кислоты также может защищать от риска преждевременных родов. Важность генетических полиморфизмов в ге- нах, регулирующих метаболизм фолатов (в частности, гена МТГФР), а также механизмы их влияния на биодоступность L-метилфолата, и, соответственно, стратегии приема содержащих фолаты добавок, до конца еще не установлены. Хотя для более точного определения времени приема, доз и подходящих составов нужны дополнительные исследования, имеющиеся данные позволяют сде- лать вывод о том, что прием пищевой добавки, содержащей фолиевую кислоту, является хорошей идеей  для  женщин  репродуктивного  возраста.  Для  женщин  с  установленными  мутациями  гена МТГФР может быть полезен непосредственный прием добавки L-метилфолата, однако в настоящее время данных для окончательного вынесения такого заключения недостаточно. 

Основные моменты

  • Потребности в фолатах в период беременности возрастают, поскольку они нужны для роста и развития плода. Дефицит фолатов связывают с развитием на- рушений как у мамы (анемия, периферическая невропатия), так и у плода (врож- денные аномалии развития).
  • Термин фолаты обычно  используется  как  непатентованное  название  для группы химически родственных соединений на основе структуры фолиевой кислоты.
  • Фолат или витамин B9считается одним 13 незаменимых витаминов. Фолаты не син- тезируются заново в организме, их нужно получать либо из пищи, либо посредством
  • дополнительного приема. Фолиевая кислота– это синтетическая пищевая добавка, которая присутствует в обогащенных пищевых продуктах и витаминных препаратах. Ни фолаты, ни фолиевая кислота не являются метаболически активными. Чтобы участвовать в клеточном метаболизме, они должны подвергнуться редуцированию. L-5-метилтетрагидрофолат (L-метилфолат) является доминирующей формой фо- лата, которая циркулирует в плазме крови и участвует в биологических процессах
  • Учитывая высокий показатель распространенности генетических полиморфи- змов метилтетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) среди населения и проблемы, свя- занные с пониженной активностью фермента, и, соответственно, меньшим количес- твом биологически доступного L-метилфолата, новые исследования в этой области стали фокусироваться скорее на добавке L-метилфолата, а не на дополнительном приеме фолиевой кислоты в качестве средства профилактики патологий, связанных с дефицитом фолатов.
  • В       последнем,       двойном       слепом,       рандомизированном,                      плацебо- контролируемом исследовании с участием 144 женщин детородного возраста, Ла- мерс и его коллеги продемонстрировали, что прием добавки L-метилфолата эффективнее повышал концентрации фолатов в эритроцитах, чем фолиевая кислота.
  • Дополнительный прием фолиевой кислоты до и после зачатия защищает от риска развития структурный аномалий у плода, в том числе дефектов нервной труб- ки и врожденных пороков сердца. Последние данные позволяют сделать вывод, что дополнительный прием фолиевой кислоты также может защищать от риска прежде- временных родов. Хотя для более точного определения времени приема, доз и по- дходящих составов нужны дополнительные исследования, имеющиеся данные поз- воляют сделать вывод о том, что прием пищевой добавки, содержащей фолиевую кислоту, является хорошей идеей для женщин репродуктивного возраста.

Ссылки

1. Профилактика дефектов нервной трубки: результаты исследования витаминов Советом медици- нских исследований. Группа по исследованию витаминов при Совете медицинских исследований. «Ланцет» 1991; 338: 131–137.

2. Ридер М.Дж. Профилактика дефектов нервной трубки путем приема фолиевой кислоты до и пос- ле зачатия. «Клиническая перинатология» (Clin Perinatol.) 1994; 21: 483-503.

3. Питкин Р.М, Фолаты и дефекты нервной трубки. «Американский журнал Клиническая диетология» (Am J Clin Nutr) 2007; 85:285S-288S.

4. Де Уолс П., Тайроу Ф., Ван Ален М.И. и соавт. Уменьшение дефектов нервной трубки после обо- гащения продуктов фолиевой кислотой в Канаде. «Медицинский журнал Новой Англии» (N Engl J Med.) 2007; 357:135-142.

5. Петржик К., Бэйли Л., Шэйн Б. Фолиевая кислота и L-5-метилтетрагидрофолат: сравнение клини- ческой                               фармакокинетики                и                              фармакодинамики.                  «Клиническая             фармакокинетика»              (Clin Pharmacokinet.) 2010; 48:535-548.

6. Боднар Л.М., Хаймс К.П., Венкатараманан Р. и соавт. Соединения фолатов в сыворотке крови матери на ранней стадии беременности и риск преждевременных родов. «Американский журнал. Клиническая диетология» (Am J Clin Nutr) 2010;92:864-871.

7. Сух Дж.Р., Хербиг А.К., Стовер П.Дж. Новые перспективы в отношении катаболизма фалатов. «Ежегодник Обзоры по диетологии» (Annu Rev Nutr.) 2001; 21:255-282.

8. Миллер А.Л. Метилирование, нейромедиаторы, антиоксиданты и связи между фолатом и депрес- сией. «Периодический журнал Альтернативная медицина» (Altern Med Rev.) 2008; 13:216-226.

9. Ульрих К.М., Кампман Е., Биглер Дж. и соавт. Отсутствие связи между полиморфизмом C677T гена МТГФР и колоректальными гиперпластическими полипами. «Онкоэпидемиология, биомаркеры и профилактика» (Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.) 2000;9:427-433.

10. Вайсберг И.С., Жак П.Ф., Селхаб Дж. и соавт. Полиморфизм 1298A->C гена метилентетрагид- рофолатредуктазы  (МТГФР):   экспрессия  in   vitro   и   связь          с   гомоцистеином.  «Атеросклероз» (Atherosclerosis.) 2001; 156:409-415.

11. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США. Стан- дарты пищевых продуктов. Поправка по стандартам идентичности для обогащенных зерновых про- дуктов, предусматривающая дополнительное введение фолиевой кислоты. «Федеральный реестр» (Fed Regist.) 1996; 61:8781-8796.

12. Бюро по вопросам регуляции пищевых продуктов. Международные и межведомственные дела, здравоохранение, декларация о результатах анализа влияния нормативной базы. «Канадский  вес- тник Часть II» (Canada Gazette Part II.) 1998;132:3029-3033.

13. Жак П.Ф., Селхаб Дж., Бостом А.Г. и соавт. Влияние обогащения продуктов фолиевой кислотой на уровень фолатов в плазме крови и на общие концентрации гомоцистеина. «Медицинский журнал Новой Англии» (N Engl J Med.)1999; 340:1449-1454.

14. Дитрих М., Браун К.Дж., Блок Г. Влияние обогащения зерновых продуктов из хлебных злаков фолатами, потребление пищевых фолатов и источники пищевых фолатов для взрослого населения США, не принимающего добавки. «Журнал Американского колледжа диетологии» (J Am Coll Nutr.) 2005; 24:266-274.

15. Хонейн М.А., Паулоззи Л.Дж., Мэтью Т.Дж. и соавт. Влияние обогащения продуктов фолиевой кислотой на частоту случаев дефектов нервной трубки в США. «Журнал Американской медицинской ассоциации» (JAMA.) 2001; 285:2981-2986.

16. Уильямс Л.Дж., Май К.Т., Эдмондс Л.Д. и соавт. Частота случаев расщепления позвоночных дуг и анэнцефалии во время перехода к обязательному обогащению продуктов фолиевой кислотой в США. «Тератология» (Teratology.) 2002; 66:33-39.

17. Центры контроля и профилактики заболеваний. Расщепление позвоночных дуг и анэнцефалия до и после введения обязательного обогащения продуктов фолиевой кислотой в США, 1995–1996 и 1999–2000. «Еженедельный отчет – смертность и заболеваемость» (MMWR Morb Mortal Wkly Rep.) 2004;53:362-365.

18. Институт медицины, Совет по пищевым продуктам и диетологии. «Рекомендованный пищевой рацион: Тиамин, рибофлавин, ниацин, витамин B6, фолаты, витамин B12, пантотеновая кислота, биотин и холин. Вашингтон, Округ Колумбия: «Нейшнл Экедемиз Пресс» (National Academies Press); 1998.

19. Уилсон Р.Д., Джонсон Дж.А., Уайет П. И соавт.; Комитет по генетике Общества акушеров и гине- кологов  Канады  и  программа  снижения  риска  для  матерей.  Дополнительный  прием  витами- нов/фолиевой кислоты до зачатия, 2007: применение фолиевой кислоты в комбинации с поливита- минной добавкой для профилактики дефектов нервной трубки и других врожденных аномалий. «Ка- надский журнал Акушерство и гинекология» (J Obstet Gynaecol Can.) 2007;29:1003-1026.

20. Ламерс И., Принц-Лангенохл Р., Бремсвиг С., Петржик К. Концентрации фолатов в эритроцитах у                            женщин      детородного                      возраста                  больше       возрастают                           после           приема     добавки           [6S]-5-метилтетрагидрофолата, чем после фолиевой кислоты. «Американский журнал Клиническая диетология» (Am J Clin Nutr.) 2006; 84:156-161.

21. Притчарт Дж.А., Адамс Р.Х. Формирование и разрушение эритроцитов во время беременности. «Американский журнал Акушерство и гинекология» (Am J Obstet Gynecol.) 1960; 79:750-757.

22. Каннингем Ф., Левено К., Блум С. и соавт. Гематологические нарушения. В: Акушерство Вилья- мса (Williams Obstetrics), 23-е издание. Нью-Йорк: МакГроу-Хилл; 2009.

23. Коури М.Дж., Понка П. Новое понимание эритропоэза: роль фолатов, витамина B12 и железа. «Ежегодник Обзоры по диетологии» (Annu Rev Nutr.)  2004;24:105-131.

24. Бентли С., Хермес А., Филипс Д. и соавт. Сравнительная эффективность пренатального лечеб- ного питания и пренатальных витаминов в отношении уровней гемоглобина и нежелательных исхо- дов: ретроспективный анализ. «Клиническая терапия» (Clin Therapeut.) 2011;33:204-210.

25. Берман Р.Е., Батлер А.С, изд. Преждевременные роды: причины, последствия и профилактика. Институт медицины, Вашингтон, Округ Колумбия: «Нейшнл Экедемиз Пресс» (National Academies Press); 2007.

26. Локвуд К.Дж., Кукцински Е. Стратификация рисков и патологические механизмы преждевремен- ных  родов.  «Педиатрическая  и   перинатальная  эпидемиология»   (Paediatr  Perinat  Epidemiol.) 2001;15:78-89.

27. Фиск Н.М., Атун Р. Несостоятельность рынка и бедность новых препаратов в отношении охраны здоровья матери. «PLoS Med.@ 2008;5:e22.

28. Малиноу М.Р., Ражкович А., Дуелл П.Б. и соавт. Взаимосвязь между уровнями гомоцистеина в плазме крови пуповины у мамы и новорожденного позволяет предположить потенциальную роль уровня гомоцистеина в организме матери в метаболизме фолатов. «Американский журнал Акушер- ство и гинекология» (Am J Obstet Gynecol.) 1998; 178:228-233.

29. Тхерния Г., Блот И., Рей А. И соавт. Статус содержания фолатов в организме матери, вес при рождении  и гестационный  возраст.  «Внутриутробная  фармакология  и  терапия»  (Dev Pharmacol Ther.)                                                                                                                                     1982;4(Приложение):58-65.

30. Кин К.Л., Клегг М.С., Хана Л.А. и соавт. Возможный дефицит питательных микроэлементов как важный фактор развития осложнений беременности. «Журнал Диетология» (J Nutr.) 2003;133(5 Приложение 2):1597S-1605S.

31. Неггерз И., Голденберг Р.Л. Размышления об индексе массы тела, потреблении питательных микроэлементов и исходе беременности. «Журнал Диетология» (J Nutr.) 2003;133(5 Приложение 2):1737S-1740S.

32.  Аллен  Л.Х.  Множество  питательных  микроэлементов  при  беременности  и  лактации: обзор. «Американский журнал Клиническая диетология» (Am J Clin Nutr.) 2005;81:1206S-1212S.

33. Хайдер Б.А., Бута З.А. Добавки, содержащие множество питательных микроэлементов, для бе- ременных женщин. «Систематический обзор Кокхрановской базы данных» 2006;(4):CD004905.

34. Цейзел А.Е., Пухо Е.Х., Лангмар З. и соавт. Возможная связь дополнительного приема фолие- вой кислоты во время беременности и снижения риска преждевременных родов: популяционное исследование. «Европейский журнал Акушерство, гинекология и репродуктивная биология» (Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.) 2010;148:135-140.

35. Муггли Е.Е., Халлидей Дж.Л. Фолиевая кислота и риск рождения двойни: систематический ана- лиз современной литературы, июль 1994 – июль 2006. «Австралийский медицинский журнал» (Med J Aust.) 2007;186: 243-248.

36. Буковски Р., Малон Ф.Д., Портер Ф.Т. и соавт. Дополнительный прием фолиевой кислоты в пе- риод до и после зачатия и риск спонтанных преждевременных родов: когортное исследование. «PLoS Med.» 2009;6:e1000061.

37. Куртеманш К., Эльсон-Шваб И., Машияма С.Т. и соавт. Дефицит фолатов ингибирует пролифе- рацию основных CD8+T лимфоцитов человека in vitro. «Журнал Иммунология» (J Immunol.) 2004; 173:3186-3192.

38. Кристиан П., Цзян Т., Кхатри С.К. и соавт. Дополнительный прием питательных микроэлементов в антенатальном периоде и биохимические индикаторы статуса и субклинического инфицирования в сельскохозяйственных областях Непала. «Американский журнал Клиническая диетология» (Am J Clin Nutr.) 2006; 83:788-794.

39. Дхур А., Галан П., Херцберг С. Статус фолатов и иммунная система. «Prog Food Nutr Sci.» 1991; 15:43-60.

40. Джонсон В.Г., Шолл Т.О., Спихала Дж.Р. и соавт. Типичный аллель с потерей 19 пары основа- ний дигидрофолат редуктазы: новый фактор риска преждевременных родов. «Американский жур- нал Клиничсекая диетология» (Am J Clin Nutr.) 2005;81:664-668.

41. Энджел С.М., Олшан А.Ф., Сиега-Риз А.М. и соавт. Полиморфизмы генов, участвующих в мета- болизме фолатов, и риск спонтанных преждевременных родов, а также недостаточного для геста- ционного возраста роста при рождении. «Американский журнал Акушерство и гинекология» (Am J Obstet Gynecol.) 2006; 195:1231.e1-e11.

42. 42.Ботто Л.Д., Мулинар Дж, Эриксон Дж.Д. Снижают ли добавки, содержащие поливитамины или фолиевую кислоту, риск врожденных пороков сердца? Доказательства и пробелы. «Американский журнал Медицинская генетика Часть А» (Am J Med Genet A.) 2003;121A:95-101.

43. Бэйли Л.Б., Бери Р.Дж. Дополнительный прием фолиевой кислоты и врожденные дефекты сердца, ротолицевые расщелины, многоплодные роды и невынашивание. «Американский журнал Кли- ническая диетология» (Am J Clin Nutr.) 2005;81:1213S-1217S.

44. Юта Дж.К., Линаск К., Бэйли Л. Последние достижения в области профилактики врожденных за- болеваний сердца. «Современная педиатрия» (Curr Opin Pediatr.) 2006;18:484-489.

45. Ионеску-Итту Р., Марели А.Дж., Маки А.С., Пилот Л. Профилактика тяжелых врожденных заболеваний сердца после обогащения зерновых продуктов фолиевой кислотой: анализ тенденции во времени в Квебеке, Канада. «Британский медицинский журнал» (BMJ.) 2009;338;b1673.

46. Юта Дж.К., Эрнандез-Роблез Дж.А, Гомоцистеин, фолаты и врожденные пороки сердца. «Патологии плода и детские патологии» (Fetal Pediatr Pathol.) 2005;24:71-79.

47. Вен С.В., Чен Кс.К., Роджер М. и соавт. Дополнительный прием фолиевой кислоты в начале второго триместра беременности и риск преэклампсии. «Американский журнал Акушерство и гине- кология» (Am J Obstet Gynecol.) 2008;198:45.e1-e7.

48. Рэй Дж.Г., Ласкин К. Фолиевая кислота и дефекты, связанные с метаболизмом гомоцистеина, и риск отслоения плаценты, преэклампсии и спонтанного прерывания беременности: систематический анализ «Плацента» 1999;20:519-529.

49. Вен С.В., Чжоу Дж., Янг К. и соавт. Воздействие антагонистов фолиевой кислоты на организм матери и нежелательные исходы беременности, связанные с плацентой. «Журнал Канадской меди- цинской ассоциации» (CMAJ). 2008;179:1263-1268.

50. Янг Дж., Кси Р.Х, Кревски Д. и соавт. Воздействие тиметроприма/сульфаметоксазола, но не других антибактериальных средств категории C и D согласно классификации FDA, связано с повышен- ным риском преждевременных родов и риском низкой массы тела при рождении. «Международный журнал Инфекционные болезни» (Int J Infect Dis.) 2011;15: e336-e341.

51. Вильямс П.Дж., Булмер Дж.Н., Иннес Б.А., Броутон Пипкин Ф. Возможная роль фолиевой кисло- ты в регуляции инвазии трофобласта и развитии плаценты на ранней стадии нормальной беремен- ности у человека. «Биология размножения» (Biol Reprod.) 2011;84:1148-1153.

52. Моррис М.С., Жак П.Ф., Розенберг И.Х., Селхаб Дж. Циркуляция неметаболизированной фолие- вой кислоты и 5-метилтетрагидрофолата и их связь с анемией, макроцитозом и результатами ког- нитивных тестов у взрослых американцев. «Американский журнал Клиническая диетология» (Am J Clin Nutr.) 2010;91: 1733-1744.

53. Франкенбург Ф.Р. Дополнительный прием фолатов – безопасен и эффективен? «Журнал Клиническая психиатрия» (J Clin Psychiatry.) 2009; 70:767; ответ автора 767-769.Обзоры по акушерству и гинекологии. Том 4. №2. 2011 г. стр.52-59

http://medprosvita.com.ua