Ukrainian Primary Care Cardiovascular Association

WebMedFamily.Org

Электронный научно-популярный журнал про семейную медицину

К вопросу о клиническом течении Mycobacterium avium сomplex на фоне перинатальной ВИЧ-инфекции

к. м. нК. Н. Додонов1, к. м. н Л. В. Охонская1,  к. м. н И. М. Улюкин2, 1 Республиканская клиничес­кая инфекционная больница, Усть-Ижора, 2 Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург

Внастоящей работе описан случай заболевания, вызванного Mycobacterium avium-intracel­lulare, который развился на фоне антиретровирусной терапии у восьмилетней больной с перинатальной ВИЧ-инфекцией. Обсуждены схемы и сложность лечения больных с сочетанной патологией на фоне их низкой биологической реактивности, роль диагностических методов в распознавании причины заболевания. Подчеркнута важность динамического наблюдения для определения начала специфической терапии и приверженности к проводимому лечению.

Известно, что атипичные микобактерии (АМБ) распространены повсеместно: их обнаруживают у разных животных, в почве, воде и продуктах, поэтому предотвратить заражение ими невозможно. При этом нетуберкулезная микобактериальная патология может развиваться как самостоятельно, так и на фоне хронических болезней. На сегодняшний день выделено и типировано большое количество (болем 50) нетуберкулезных микобактерий (в частности, Mycobacterium сelatum, M. fortu-itum, M. genavense, M. kansasii, M. malmoense, M. marinum / balnei, M. scrofulaceum, M. szulgai,

M. ulcerans, M. xenopi), около половины которых патогенны для человека. Чаще всего встречается

и имеет большое клиническое значение Mycobacterium avium-intracellulare сomplex — МАК-комп­лекс [1, 2], куда входят Mycobacterium avium (микроорганизм существует в виде двух подтипов — M. a. avium и M. a. paratuberculosis) и M. intracellulare. Как правило, заражение происходит при вдыхании микобактерий, употреблении зараженнях продуктов и проникновении возбудителя через микротравмы кожи и слизистой оболочки.

Проникшие в организм микобактерии поглощаются макрофагами и транспортируются в регионарные лимфатические узлы (в том числе желудочно-кишечного тракта). Однако фагоцитоз носит незавершенный характер, поэтому возбудитель персистирует в цитоплазме макрофагов.

Воспалительная реакция незначительная, но в месте проникновения развивается первичный аф-

фект. В динамике по ходу регионарных лимфатических путей и узлов формируется первичный

комплекс, характеризующийся развитием гранулем.

Клиническая картина заболевания полиморфна.

Так, у детей на фоне неизмененного иммунитета и в отсутствие других заболеваний легких клинические проявления напоминают первичный туберкулез (субфебрильная температура тела, легкий кашель, слабая выраженность общей симптоматики). В некоторых случаях над пораженным участком легкого выслушиваются сухие хрипы; как правило, увеличиваются бронхолегочные лимфоузлы или лимфоузлы средостения. Возможна и развернутая туберкулезоподобная патология легких. Заболевание может протекать с поражением почек, кожных покровов (изъязвляющаяся гранулема), костно-суставной системы (бурситы, синдром запястного канала), отмечено поражение шейных, внутрибрюшных лимфоузлов [3].

Важнейшим фактором риска развития инфекций, вызванных АМБ, является тяжесть иммунодефицита. Так, у лиц с нормальным иммунитетом заболевание развивается только при массивном инфицировании или при попадании возбудителя непосредственно в поврежденные ткани (например, при травме). У 4050 % больных с иммунодефицитными состояниями АМБ вызывают генерализованный процесс (с поражением костного мозга, печени, селезенки), потому в таких случаях цитопения, в частности анемия, может свидетельствовать и о поражении костного мозга.

Хотя воротами МАК-инфекции считаются ротоглотка и дыхательные пути, у больных ВИЧ-инфек­цией заражение, скорее всего, происходит через желудочно-кишечный тракт, о чем свидетельствует клиническая картина: заболевание обычно начинается подостро, с лихорадки, ночной потливости, озноба, похудения, ухудшения аппетита, болей в животе, диареи.

Считается, что интестинальные поражения, вызванные МАК-комплексом, распространены широко, особенно у больных с уровнем CD4-лимфоцитов менее 50/мкл [4]. Патогномоничным симптомом МАК у больных с тяжелым иммунодефицитом является повышение активности щелочной фосфатазы в крови.

Заболеваемость и клинические формы МАК на фоне ВИЧ-инфекции зависят от района проживания пациента [59] и, вероятно, от уровня лабораторной диагностики [10], в том числе на фоне антиретровирусной терапии (АРВТ) [11, 12]; так, развитие очаговой инфекции рассматривается

как воспалительный синдром восстановления иммунной системы [13]. АМБ выделяют теми же

способами, что и возбудитель туберкулеза. Вместе с тем, при установлении факта, что выделенная культура является причиной заболевания, не обходимо учесть следующие факторы:

1) в случае заболевания высевается большое количество микобактерий (особенно, если материал получен из дыхательных путей);

2) повторное выделение одного и того же вида микобактерий из одного и того же органа/ткани сви­детельствует, скорее всего, о заболевании;

3) выделение АМБ из желудочного содержимого, мочи, мокроты обусловлено, в большинстве случаев, бактериальным загрязнением, в то время как их выделение из абсцесса, пунктата лимфоузла, крови или иной стерильной биологической жидкости в норме, из биопсийного (трепанобиопсийного) или операционного материала обычно указывает на заболевание;

4) важен вид микобактерий — к обнаружению вида, редко служащего возбудителем заболевания

у человека, следует подойти критически;

5) при наличии у больного факторов риска вероятность заболевания повышается, и в оценке положительного результата используют менее строгие критерии.

Некоторые недавно описанные виды не поддаются культивированию, но могут быть выявлены методом полимеразной цепной реакции. Правда, для большинства видов соответствующие праймеры и реактивы пока коммерчески не производят.

Инфекции, вызванные АМБ, до появления АРВТ развивались почти у 40 % больных СПИДом [14], однако с появлением специфической терапии эта патология в развитых странах стала редкостью [15]. Дифференциальный діагноз следует проводить от туберкулеза и злокачественной лимфомы. С 1996 г. лечение МАК рекомендуется по схеме этамбол+рифабутин+кларитромицин/азитромицин [16, 17], а для профилактической терапии используют азитромицин и кларитромицину [18]. Отдельные рекомендации по лечению очаговых инфекций, вызванных этим патогеном, не разработаны, но отмечено, что лечение заболеваний, вызванных АМБ, спряжено с высоким риском побочных эффектов и лекарственных взаимодействий. С другой стороны, есть данные о том, что рифабутин снижает концентрацию кларитромицина на 50 %, в связи с чем при возможности лабораторного мониторинга необходимо рассматривать возможность применения азитромицина на фоне лечения рифабутином [19]. Считается, что клиническая симптоматика МАК как проявления синдрома восстановления системы иммунитета обычно развивается в течение первых 3 мес от начала АРВТ (в ряде случаев — через 68 мес) у больных с исходно низким количеством CD4-лимфоцитов (менее 50/мкл) и хорошим вирусологическим и иммунным ответом на проводимое лечение [13]. Вместе с тем, публикаций, посвященных изучению клинического течения МАК на фоне перинатальной ВИЧ-инфекции, в доступной нам научной литературе найти не удалось, что и послужило причиной настоящего исследования.

Приводим собственное клиническое наблюдение.

У девочки N., 8 лет, инфицированной перинатальным путем, диагноз ВИЧ-инфекции был установлен в возрасте 1 год 8 мес. Впоследствии она нерегулярно наблюдалась в территориальном Центре по профилактике и борьбе со СПИД по месту жительства, в раннем воздасте часто болела рецидивирующими вируснобактериальными инфекциями органов дыхания (острые респираторные заболевания / ОРЗ, ветряная оспа, синуситы, пневмония). Родители долго отказывались от АРВТ, в результате чего специфическое лечение по схеме зидовудин+ламивудин+эфавиренц было назначено только в мае 2012 г. на фоне впервые отмеченной значительной потери массы тела, однако уже в августе мать самостоятельно прервала лечение.

В ноябре-декабре 2012 г. пациентка находилась на стационарном лечении по месту жительства по поводу опоясывающего лишая (заболевание, вызванное H. zoster) на уровне Th89, левосторонней прикорневой пневмонии, также были диагностированы миокардиодистрофия, токсический кардит, токсический гепатит.

При осмотре фтизиатром от 12.01.2013 г. данных о специфическом процессе не получено. В анализах крови за указанный период количество лейкоцитов составило 0,651,4?109/л, тромбоцитов 100150?109/л, эритроцитов — 2,53,3?1012/л, гемоглобина — 80100 г/л. За этот период времени отмечено снижение массы тела с 20 до 12 кг. Уровни CD4-лимфоцитов и вирусной нагрузки в ходе терапии по месту жительства приведены в табл. 1.

Уровни CD4-лимфоцитов и вирусной нагрузки у больной N. в ходе терапии по месту жительства

Таблица 1

Дата

Количество CD4-лимфоцитов/мкл

Уровень вирусной нагрузки, коп./мкл

22.07.2009

932

1041439

24.01.2011

374

1273286

27.04.2012

16

35960

10.12.2012

4

700

25.01.2012

3

130

Уровни CD4-лимфоцитов и вирусной нагрузки у больной N. в процессе настоящей госпитализации

Таблица 2

Дата

Количество CD4-влимфоцитов /мкл

Уровень вирусной нагрузки, коп. /мкл

14.02.2013

2

РНК ВИЧ не выявлена

14.03.2013

13

44

09.04.2013

7

88

13.05.2013

5

25

13.06.2013

4

50

17.07.2013

8

Менее 150

В тот период времени АРВТ проводили по схемам:

1) ламивудин+зидовудин+эфавиренз (25.0508.2012 г.);

2) ламивудин+зидовудин+лопинавир/ритонавир (02.1114.11.2012 г.);

3) ставудин+ламивудин+лопинавир/ритона вир (14.11.2012—25.01.2013 г.; с 16.11.2012 г. к схеме был подключен энфувиртид, который позднее был отменен по просьбе матери);

4) абакавир+ламивудин+лопинавир/ритона вир (25.0106.02.2013 г.)

5) с 06.02.2013 вследствие развития рвоты и диареи (которые были расценены как неблагоприят­ные эффекты абакавира) схема была изменена на ставудин+намивудин+лопинавир/ритонавир.

13.02.2013 г. девочка поступила в РКИБ в крайне тяжелом состоянии, обусловленном длительной высокой лихорадкой, рвотой (спонтанной и после еды), диареей (57 раз в день), кахексией (дефицит массы тела более 50% — 12,7 кг при росте 112 см, нормативная масса должна быть 26,5кг), кожно-геморрагическим синдромом вследствие глубокой панцитопении, непостоянными головными болями. На этом фоне диагностированы гепатоспленомегалия с асцитом. Диффренциальная диагностика проводилась между туберкулезом, МАК и сепсисом, а также — из-за синдрома панцитопении — лимфопролиферативным заболеванием (лимфома).

Была продолжена АРВТ по схеме абакавир+ламивудин+лопинавир/ритонавир, назначена антибио­тикотерапия широкого спектра действия (азитромицин, ципрофлоксацин, амикацин), Клотримокса­зол, антимикотические препараты внутривенно и перорально, дезинтоксикационная, заместитель­ная и симптоматическая терапия. Питание проводили энтерально по специально подобранной ди­ете (энтеральные смеси, ферменты, пробиотики) и парентерально через подключичный катетер (белково-липидные смеси, аминокислотные составы типа «Нутрифлекс»). После относительной стабилизации состоянии была назначена терапия МАК тремя противотуберкулезными препаратами (рифабутин, этамбутол, кларитромицин). Проводили заместительную и паллиативную терапию в виде неоднократных переливаний крови, плазмы, эритро- и тромбомассы, иммуноглобулинов (общего профиля и специфических против цитомегаловирусной инфекции, ЦМВИ).

Специфическую терапию сопутствующей ЦМВИ (определены анти-ЦМВИ-IgG от 14.02, ПЦР на ЦМВИ и вирус ЭпштейнаБарра от 18.02, 05.07 положительна) не назначали ввиду тяжести возможного развития побочных эффектов (в частности, гепатотоксичность, депрессия кроветворения).

Состояние за время госпитализации существенно не улучшалось, сохранялись лихорадка, рвота, диарея, отсутствие прибавки массы тела.

Хотя АРВТ была эффективной (табл. 2), на всем протяжении госпитализации сохранялись гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гипогаммаглобулинемия.

Эффект от переливания крови и плазмы был кратковременным (35 дней). На протяжении госпитализации гематологические показатели были низкими: количество лейкоцитов — 0,31,78?109/л, эритроцитов — 1,453,05?1012/л, тромбоцитов — 12,042,0?109/л, гемоглобина 49,086,0 г/л). Уровень щелочной фосфатазы крови при поступлении был значительно повышен (табл. 3), нормализация показателя наступила только через 2 мес от начала лечения. Неоднократные посевы крови на стерильность в динамике заболевания были отрицательны, маркеров вирусных гепатитов, антитоксоплазмозных иммуноглобулинов обнаружено не было.

При микроскопическом исследовании мокроты от 14.02.2013 выявлены кислотоустойчивые микобактерии (4 в препарате), в посевах мокроты и промывных водах от 19.03, 07.05.2013 г., в посевах крови от 20.03.2013 г. на ВК и МАК выделены АМБ; для идентификации культуры были направлены в референс-лабораторию.

Указанные культуры микобактерий в аналізах от 20.03, 08.05.2013 г. оказались нечувствительны

к стрептомицину, изониазиду, этамбутолу, рифампицину, канамицину, офлоксацину, ПАСК, капреомицину, эмионамиду, рифабутину (результат получен 08.07.2013). Неоднократные посевы крови и мокроты на МАК давали рост культуры АМБ до мая 2013 г. Важно подчеркнуть, что в июле 2013 г., уже на фоне специфической терапии МАК в течение 2 мес, АМБ были выявлены и при микроскопии кала.

По результатам исследования от 18.03, 10.04.2013 дано заключение о наличии у пациентки дисбиотического состояния кишечника IIIIV степени.

При осмотре невролога от 14.02, 14.05, 18.06.2013 клинически был установлен диагноз подострого ВИЧ-энцефалита. Вследствие тяж ести состояния и отсутствия менингеальной симптоматики люмбальную пункцию не проводили.

На краниограммах в двух проекциях от 29.05.2013 г. костных повреждений и деструктивних изменений не определяется, турецкое седло обычных размеров, формы и положения, пневматизация основной пазухи удовлетворительная.

В динамике заболевания офтальмологической патологии (осмотры 20.02, 19.03, 07.05.2013 г.) выявлено не было.

Динамика активности щелочной фосфатазы в крови у пациентки N. в динамике заболевания Таблица 3

Дата

Уровень щелочной фосфатазы Ед/л (возрастная норма – 800 Ед/л)

14.02.2013

. 2261,0

05.03.2013

1438,0

19.03.2013

1580,0

26.03.2013

1219,0

15.04.2013

742,0

25.06.2013

800,0

17.07.2013

684,0

На рентгенограммах органов грудной клетки в двух проекциях определенная динамика в процессе заболевания была лишь в корнях легких: так, в отсутствие очаговой и инфильтративной патологии, изменений диафрагмы и сердца на снимках от 13.02, 18.02, 01.03, 28.03.2013 г., корни легких были достаточно структурны, тога как на снимках от 15.03/13.05/20.05.2013 г. они были малоструктурны/мелкоструктурны/неструктурны.

При УЗИ органов брюшной полости и почек от 06.03.2013 г. диагностированы гепатоспленомегалия, диффузные изменения паренхимы печени, поджелудочной железы, УЗ-признаки полипов

желчного пузыря, признаки портальной гипертензии, свободная жидкость в брюшной полости и выраженный пневматоз кишечника.

Данные от 12.04.2013 г. без отрицательной динамики.

При выполнении 24.04.2013 г. многослойной спиральной компьютерной томографии области живота по стандартной методике с болюсным введением контрастного вещества,

КТ-признаков патологических объемных образований и свободной жидкости в брюшной полости не обнаружено. Выявлены гепатомегалия, спленомегалия, лимфаденопатия (до 8 мм в диаметре), умеренное количество жидкости в перикарде (в участках, попавших в зону сканирования нижних отделов средостения).

При эластографии печени от 19.03.2013 г. установлено, что плотность таковой — в пределах диапазона значений, соответствующих умеренному фиброзу (F2 по METAVIR).

В ходе трепанобиопсии при пункции костного мозга 20.05.2013 г. был взят материал для исследования на МАК, 03.06.2013 г. из лаборатории было сообщено о выделении из материала нетуберкулезных кислотоустойчивых палочек, и культура была отправлена для дифференцирования в референс-лабораторию. Пациентка 25.05.2013 г. была осмотрена гематологом с анализом миелограммы, было отмечено, что в настоящее время данных о системном заболевании крови нет, но, учитывая изменения иммунного статуса, можно заподозрить сочетание В-23 и общей вариабельной иммунной недостаточности, а выраженная макрофагальная реакция является отражением костно-мозгового кроветворения на непрерывно рецидивирующие вирусно-бактериальные инфекции, в том числе оппортунистические.

Пациентка была осмотрена кардіологом 02.04.2013 г., клинически и по результатам ЭКГ с цветным допплеровским исследованием признаков кардиомиопатии и миокардита не выявлено.

В последние недели заболевания клиническая картина характеризовалась синдромом общей интоксикации, постоянной рвотой, диарейным синдромом (57 раз в сут), кременами отмечалась головная боль, с 24.07.2013 г. отмечена фебрильная температура тела, появилась одышка, больная полностью отказалась от еды.

Резкое ухудшение состояния произошло 26.07.2013 г.: пациентка впала в сопор, появилось расходящееся косоглазие, вертикальный птоз, непостоянная анизокория, различие в сухожильные рефлексах, снижение диуреза, чтобыло расценено как проявление отека-набуханияголовного мозга с нарушением мозковогокровообращения (и возможным кровоизлияниемв мозг на фоне выраженной тромбоцитопении).

Здесь важно подчеркнуть, что клиническаякартина поражения центральной нервнойсистемы при ВИЧ-инфекции во многом определяетсявыраженностью иммуносупрессии, чтоможет усложнить диагностический процесс.

Состояние больной продолжило ухудшатьсяза счет нарастания общемозговой симптоматики,и клинически непосредственной причинойсмерти (28.07.2013 г. на 165-й день нахожденияв стационаре) явились отек-набухание головногомозга и отек легких на фоне грубыхметаболических нарушений, обусловленныхкахексией в стадии необратимого катаболизма.

От аутопсии мать ребенка отказалась.

21 августа, уже после смерти пациентки, изреференс-лаборатории (Санкт-ПетербургскийНИИ фтизиопульмонологии МЗ РФ) пришлеответ, что в посевах крови от 20.03, 08.05, впосевах костного мозга от 20.05.2013 г. ранеевыделенные штаммы АМБ идентифицированыкак культура Myco­bacterium avium, котораяоказалась устойчива к стрептомицину, изониазиду,этамбутолу, рифампицину, канамицину,офлаксицину, ПАСК, этионамиду, капреомицинуи чувствительна к циклосерину. Такимобразом, настоящему прецеденту может бытьприсвоен код по МКБ-10 «В20.0. Болезнь, вызваннаяВИЧ, с проявлениями микобактериальнойинфекции».

Данный клинический случай представляетпрактический интерес со следующих точек зрения.

1. Факторами, оказавшими влияние на исходзаболевания, в данном случае следует считатьдлительный период развития ВИЧ-инфекции вотсутствие своевременной специфической терапии,

который сопровождался резким снижениемколичества CD4-лимфоцитов, высоким уровнемвирусной нагрузки, выраженными изменениямигемопоэза и привел к локализации возбудителяМАК в нескольких органах — поражениюжелудочно-кишечного тракта, развитию менингоэнцефалитасмешанного генеза, хроническомупоражению легких вирусно-бактериальнойэтиологии, поражению печени смешанного генеза,вовлечению в процесс разных групп лимфатическихузлов. Необходимо отметить, чтоманифестация ЦМВИ у детей дошкольного возраста(диагностированной у пациентки) обычнопроявляется повторными ОРЗ, а это, в своюочередь, является маркером иммуносупрессии,которая является фактором, обусловливающимперсистенцию ЦМВ (тем более, что в случаереактивации вируса ЦМВ-специфический IgMможет присутствовать в слишком малом количестве).

2. Симптомы диссеминированной инфекции,вызванной МАК, обычно неспецифичны; применительнок настоящему клиническому случаюважно подчеркнуть тот факт, что синдромобщей интоксикации, анемия, потеря массытела, диарея, увеличение брюшных лимфоузлов,гепатоспленомегалия могли быть самостоятельновызваны основным заболеванием, аповышение активности щелочной фосфатазы —также и диагностированной патологией печени.

Вместе с тем, показано, что аналоги тими дина(зидовудин, ставудин, ламивудин) у больныхВИЧ-инфекцией сами по себе ингибируют аутофагиюгепатоцитов, что приводит к их дисфункции

и усилению апоптоза [20].

3. С учетом того, что АМБ распространеныповсеместно, наличие MАК в кале, мокротеили жидкости, полученной при бронхоальвеолярномлаваже, требует дополнительной дифференциальной

диагностики между простымносительством АМБ на слизистой оболочке ипатологией, требующей специфической терапии(считается, что в отсутствие клинической симптоматикиподобного лечения начинать не следует[21]). Однако различить свободноживущие,условно-патогенные и патогенные микобактериилабораторным путем очень сложно.

4. Считается, что многократное выделениеодного и того же вида микобактерий в сочетаниис ухудшением функции внешнего дыханиясвидетельствует о легочной инфекции, но считатьсянадежным диагностическим признакомне может; в настоящем случае выделение культурАМБ у больной фиксировалось на всемпротяжении нахождения в стационаре.

5. Несмотря на рецидивирующее поражениедыхательной системы смешанного генеза, у пациенткибыло продемонстрировано отсутствиеочаговой и инфильтративной патологии, а такжеизменений диафрагмы и сердца.

6. Даже своевременное назначение рекомендованнойв таких случаях противотуберкулезнойтерапии не привело к положительному результатулечения вследствие низкой биологическойреактивности организма пациентки, несмотря наположительный эффект проводимой АРВТ.

7. С другой стороны, во время проведенияАРВТ нельзя исключить и развитие так называемой

«клеточной устойчивости», котораяобусловлена тем, что некоторые антиретровирусныепрепараты могут индуцироватьдолгосрочные изменения в CD4-лимфоцитах,которые приводят к снижению способности лекарстваингибировать репликацию ВИЧ. Так,отмечено, что монофосфатная форма зидовудинаспособна ингибировать фермент тимидинкиназуи мешать, тем самым, активации ставудина[22]. Проблема должным образом пока неизучена, однако подобные схемы внутриклеточноговзаимодействия могут быть и среди другихгрупп препаратов, что, в ряде случаев, приводитк вирусологической неэффективности и в отсутствиегенотипической резистентности ВИЧ.

8. Возможно и развитие нарушения фармакокинетикиантиретровирусных прапаратовиз-за субоптимальных концентраций ингибиторовпротеазы в плазме крови у больных сжелудочно-кишечны­ми заболеваниями [23],что имело место в рассматриваемом случае.

Поэтому необходимо определение концентрацииантиретровирусных прапаратов в плазмекрови для детального фармакологическогомониторинга посредством разработки и внедрениякоммерческих тест-систем. Кроме того,считается полезным мониторинг сывороточныхконцентраций применяемых препаратов по причинесложности их лекарственных взаимодействий

Литература

1. Покровский В. В., Юрин О. Г., Кравченко А. В. и др.Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больныхВИЧ-инфекцией // Эпидем. и инф. бол. 2012. № 6 (Приложение). С. 140.

2. Imperiale B., Zumбrraga M., Gioffrй A. et al. Diseasecaused by non-tuberculous mycobacteria: diagnostic proceduresand treatment evaluation in the North of Buenos AiresProvince // Rev. Argent. Microbiol. 2012. Vol. 44. № 1.P. 39.

3. Gordin F. M., Cohn D. L., Sullam P. M. et al. Earlymanifestations of disseminated Mycobacterium avium complexdisease: a prospective evaluation // J. infect. Dis. 1997.Vol. 176. № 1. P. 126132.

4. Eloumou B. S., Assi C., Doukoure B. et al. Chronicabdominal pain and fever in an Ivoirian woman: Mycobacteriumavium-intracellulare duodenitis in an AIDS patient inAbidjan, Cote d’Ivoire // Med. Trop. (Mars). 2009. Vol. 69. № 6. P. 599602 [Article in French].

5. ВИЧ-инфекция: Информ. бюл. № 36 / В. В. Покровский и др. М.: Федер. науч. метод. центр по профилактике иборьбе со СПИД, 2012.

6. Tanaka E., Amitani R., Niimi A. et al. Yield of computedtomography and bronchoscopy for the diagnosis of Mycobacteriumavium complex pulmonary disease // Amer. J. Resp.Crit. Care Med. 1997. Vol. 155. № 6. P. 20412046.

7. Phongsamart W., Chokephaibulkit K., Chaiprasert A. Etal. Mycobacterium avium complex in HIV-infected Thaichildren // J. Med. Ass. Thai. 2002. № 85 (Suppl. 2).P. 682689.

8. Dhungana G. P., Ghimire P., Sharma S., Rijal B. P. Characterizationof mycobacteria in HIV/AIDS patients ofNepal // J. Nepal Med. Ass. 2008. Vol. 169. № 47. P. 1823.

9. Pham-Huy A., Robinson J. L., Tapi?ro B. et al. Currenttrends in nontuberculous mycobacteria infections inCanadian children: A pediatric investigators collaborativenetwork on infections in Canada (PICNIC) study//Paediat. Child Hlth. 2010. Vol. 15. № 5. P. 276282.

  1. Van Ingen J., Hoefsloot W., Dekhuijzen P. N. et al. Thechanging pattern of clinical Mycobacterium avium isolation in the Netherlands // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2010.Vol. 14. № 9. P. 11761180.

11. Nakatani S. M., Messias-Reason I. J., Burger M., Cunha C. A.Prevalence of Mycobacterium avium and Mycobacteriumtuberculosis in blood cultures of Brazilian AIDS patientsafter introduction of highly active retroviral therapy //Braz. J. Infect. Dis. 2005. Vol. 9. № 6. P. 459463.

12. Steenhoff A. P., Wood S. M., Shah S. S., Rutstein R. M.Cutaneous Mycobacterium avium complex infection as amanifestation of the immune reconstitution syndrome inahuman immunodeficiency virus-infected child //Pediat.infect. Dis. J. 2007. Vol. 26. № 8. P. 755757.

13. ВИЧ-инфекция и СПИД: Национальное рук. / Под ред.В. В. Покровского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013.

14. Nightingale S. D., Byrd L. T., Southern P. M. et al.Incidence of Mycobacterium avium-intracellulare complexbacteremia in HIV-positive patients // J. infect. Dis. 1992.Vol. 165. № 6. P. 10821085.

15. Karakousis P. C., Moore R. D., Chaisson R. E. Mycobacteriumavium complex in patients with HIV infection in theera of highly active antiretroviral therapy // Lancet infect.Dis. 2004. Vol. 4. № 9. P. 557565.

16. Shafran S. D., Singer J., Zarowny D.P. et al. A comparisonof two regimens for the treatment of Mycobacterium aviumcomplex bacteremia in AIDS: rifabutin, ethambutol, andclarithromycin versus rifampin, ethambutol, clofazimine,and ciprofloxacin // New Engl. J. Med. 1996. Vol. 335.№ 6. Р. 377383.

17. Benson C. A., Williams P. L., Currier J. S. et al. Aprospective, randomized trial examining the efficacy andsafety of clarithromycin in combination with ethambutol,rifabutin, or both for the treatment of disse­minatedMycobacterium avium complex disease in persons // Clin.infect. Dis. 2003. Vol. 37. № 9. Р. 12341243.

18. Uthman M. M., Uthman O. A., Yahaya I. Interventions forthe prevention of mycobacterium avium complex in adultsand children with HIV // Cochrane Database Syst. Rev.2013. Vol. 30. № 4. CD007191.

19. Бартлетт Дж. Карманный справочник по лечениюВИЧ-инфекции и СПИДа у взрослых. М.: Р. Валент,2011.

20. Stankov M. V., Panayotova-Dimitrova D., Levercus M.et al. Autophagy inhibition due to thymidine analogues alnovel mechanism leading to hepatocyte dysfunction andlipid accumulation // AIDS. 2012. Vol. 26. № 16. P. 19952006.

21. Kerbiriou L., Ustianowski A., Johnson M. A. et al. HIVtype 1-related pulmonary Mycobacterium xenopi infection:a need to treat? // Clin. infect. Dis. 2003. Vol. 37. № 9.P. 12501254.

22. Deeks S. G., Hecht F. M., Swanson M. et al. HIV RNAand CD4 cell count response to protease inhibitor therapyin an urban AIDS clinic: response to both initial andsalvage therapy //AIDS. 1999. Vol. 13. № 6. F. 3543.

23. Flexner C. HIV protease inhibitors // New Engl. J. Med.1998. Vol. 338. № 18. P. 12811292.

24. Бартлетт Дж., Галлант Дж., Фам П. Клиническиеаспекты ВИЧ-инфекции. М.: Р. Валент, 2012.

http://medprosvita.com.ua